加强甲状腺结节及恶性肿瘤的规范治疗
潘新良
医院耳鼻咽喉科/国家卫生健康委员会耳鼻咽喉科学重点实验室，山东济南
专家简介
潘新良，《山东大学耳鼻喉眼学报》主编，国家卫生健康委员会耳鼻咽喉科学重点实验室主任，山东大学教授、博士生导师、耳鼻咽喉科教研室主任，医院（青岛）副院长兼头颈外科中心主任、耳鼻咽喉科主任。
学术成就：在头颈外科领域取得多项原创性学术成果，在国际上首创声门旁间隙入路下咽癌切除喉功能再造术、喉室-环甲膜联合入路喉部分切除术、舌瓣喉功能重建术等新术式，并在全国多个省份及地区进行了推广，显著提升了喉癌、下咽癌等头颈肿瘤患者的喉功能保留率。打破了头颈部的“手术禁区”，在累及颈动脉系统的晚期头颈肿瘤切除方面积累了丰富的经验，并在国内率先开展了颈总动脉的人工血管移植下咽癌切除喉功能重建等技术。社会任职：中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会头颈外科学组组长，中国医师协会耳鼻咽喉医师分会顾问，中国医促会耳鼻咽喉头颈外科甲状腺分会副主任委员、中国医师协会内镜医师分会副主任委员、中国医学装备协会耳鼻咽喉专业委员会副主任委员、中国抗癌协会常务委员，中国残疾人康复协会无喉者康复专业委员会副主任委员，山东省医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会前主任委员，山东省医师协会耳鼻咽喉科医师分会名誉主任委员。教学科研：主持制定我国首个《下咽癌外科手术及综合治疗专家共识》，主编《梨状窝内侧壁癌切除术》、《择区性颈淋巴结清扫术》、《鼻咽纤维血管瘤》等多个医学视听教材。奖项荣誉：荣获教育部科技进步一等奖、中华医学科技进步三等奖、山东省科技进步二等奖、山东省科技进步三等奖、山东医学科技奖二等奖等奖项，获评“山东省劳动模范”、“山东省创新能手”、年中国医师协会耳鼻咽喉科医师分会“名医奖”等荣誉称号。—年连续六年入选中国名医百强榜——头颈外科Top10医师榜单。
摘要
近年来，甲状腺结节和甲状腺癌的发病率逐渐增高。针对甲状腺结节和甲状腺癌的诊断和治疗技术快速发展，分子生物学检测手段成为甲状腺恶性肿瘤诊断的重要补充，为临床决策提供了更多有价值的信息。新的治疗方式不断出现，比如颈外径路腔镜辅助甲状腺手术以及机器人手术，很大程度上满足了患者对于美观的诉求。与此同时，越来越多的争议和讨论相应出现，如射频消融技术在甲状腺结节中的应用价值、分化型甲状腺癌的切除范围、预防性中央区淋巴结清扫的指征、侧颈淋巴结清扫的范围、放射性碘治疗的指征等。本文将理论研究与临床实践相结合，讨论并概述了甲状腺结节与甲状腺癌的疾病特点、诊断、治疗、随访等环节的争议热点和最新进展，为该类疾病的临床管理提供方法和思路。
近30年来，随着健康体检的普及和诊断技术的进步，人群中甲状腺结节和甲状腺恶性肿瘤发病率持续增长。患者对美观和生存质量的要求不断提高，促使甲状腺结节和甲状腺恶性肿瘤向诊断精确化、手术美容化、多学科协同的方向发展。下文将结合甲状腺的应用解剖、生理功能、流行病学的特点，对甲状腺结节和甲状腺恶性肿瘤的诊断、手术治疗、辅助治疗和随访的临床研究进展以及存在的争议进行阐述。
1甲状腺的解剖、生理功能及流行病学特征
1.1解剖甲状腺是人体最大的内分泌器官，位于颈前正中下部内脏三角中，呈“H”形，由左右两侧腺叶通过中间的峡部相连，约有5%～7%的人甲状腺峡部缺如[1]。有时甲状腺上缘可见一细小的锥状叶，这是由胚胎时期甲状舌管演化而来，不同文献报道的发生率差异很大，约18.3%～75.0%[2]，其重要意义在于，外科手术后残余的甲状腺锥状叶是导致术后疾病复发的因素之一[2]。一些甲状腺腺叶后外侧可见结节状突起，称为Zuckerkandl结节，该结节是术中寻找喉返神经和甲状旁腺的标志之一[3]。甲状腺借悬韧带（Berry’sLigament）连于气管的前部及侧方，上极可达甲状软骨中部，下极可达第6气管软骨环，峡部则位于第2～4气管软骨环水平。吞咽时，甲状腺可随喉体及气管的移动而移动，此可作为鉴别甲状腺来源肿物与其他颈部肿物的特征之一。甲状腺由两层被膜包裹，内侧一层为真被膜，与甲状腺贴附紧密，难以分离；外侧一层为假被膜，又称外科被膜。动静脉血管网及甲状旁腺位于甲状腺真被膜外侧，这一特点是甲状腺被膜精细解剖技术的基础[4]。
甲状腺血流丰富,每克组织达4～6mL/min，接近整个身体其他组织每分钟血流量的50倍[5]。其血供来源于起自双侧颈外动脉的甲状腺上动脉以及起自双侧锁骨下动脉的甲状腺下动脉。偶尔尚有一不对称的甲状腺最下动脉,起自无名动脉或主动脉弓,在气管前壁走行,分布到甲状腺下极前面,因此在气管切开时必须认明有无此甲状腺最下动脉存在,以免损伤而致大出血。甲状腺表面丰富的静脉网汇集成双侧上、中、下甲状腺静脉，回流至颈内静脉及无名静脉。
甲状腺双侧腺叶的背侧，气管食管沟内走行着喉返神经。甲状腺上极动脉与喉上神经外支关系紧密，手术中应注意保护。甲状旁腺位于甲状腺左右腺叶背面，真假被膜之间，呈圆形或椭圆形，较脂肪颜色略深，较淋巴结质地柔软，一般为3～8枚，大部分为4枚。上位甲状旁腺位于喉返神经入喉点附近，位置相对固定，由甲状腺上动脉提供血运；而下位甲状旁腺与胸腺一同移入纵隔，相对游离，一般由甲状腺下动脉提供血运。对喉返神经、喉上神经以及甲状旁腺的保护始终是甲状腺手术的研究热点。
1.2生理功能甲状腺的主要功能是通过无机碘化物合成甲状腺激素,由食物中摄取的无机碘化物经胃肠道吸收人血,被甲状腺吸收浓集，然后通过甲状腺过氧化物酶氧化酶、碘化酶作用与酪氨酸结合成一碘甲状腺原氨酸T1和二碘甲状腺原氨酸T2,一个分子的T1和一个分子T2耦联成三碘甲状腺原氨酸T3，两个分子的T2偶联成四碘甲状腺原氨酸T4。T3和T4都是甲状腺激素,与甲状腺球蛋白结合,贮存于甲状腺滤泡内的胶质中。结合的甲状腺球蛋白需经蛋白水解作用,甲状腺激素才能与球蛋白解离,释放入血。血液中90%为T4,10%为T3,但T3的生理作用较T4高4～5倍。甲状腺激素的合成和分泌等过程是受下丘脑控制,并通过垂体前叶所分泌的促甲状腺激素(ThyroidStimulatingHormone,TSH)的控制和调节。甲状腺素的主要生理作用是：①加快全身细胞利用氧的效能；②加速蛋白质、碳水化合物和脂肪分解；③全面增强人体的代谢；④增加热量的产生；⑤促进人体的生长发育；⑥在婴幼儿期还关系到儿童智力的发育，所以在小儿甲舌囊肿手术中要注意不要误摘除异位的甲状腺。
1.3流行病学特征甲状腺结节是临床常见病与多发病。在我国一项多中心的针对过去16年间人的横向研究中，甲状腺结节的发病率较20年前提高了近5倍（12.8%vs2.78%,P=0.）[6]。在临床检出的甲状腺结节中，恶性肿瘤占其中重要的部分。作为内分泌系统最常见的恶性肿瘤，在全球范围内过去30年间甲状腺癌的发病率呈现持续快速增长[7]，在女性最常见的恶性肿瘤中排第5位[8]。流行病学调查显示，约87%的新增甲状腺癌病例为直径小于2cm的乳头状癌[9]，患者常无任何症状，而甲状腺癌的病死率则较为稳定（0.5/人）[10]，这一特征主要归功于健康查体的普及和诊疗手段的进步[11-13]。此外，环境因素[14]和生活方式的改变[13]也影响着甲状腺癌发病率。值得注意的是，有研究发现晚期甲状腺癌的死亡率有显著增加[15]，因此甲状腺癌的诊疗仍然是充满挑战。
2甲状腺结节的分类与病因
2.1分类甲状腺结节可分为良性与恶性两大类。
良性结节包括非*性和*性结节性甲状腺肿（Plummer病）、单发良性滤泡性腺瘤、甲状腺胶样囊肿以及桥本病相关的再生性结节。
恶性结节即甲状腺癌，可分为：①来源于滤泡细胞的乳头状癌和滤泡状癌；②来源于滤泡旁细胞又称C细胞的髓样癌；③未分化癌。此外，近年来有许多低分化甲状腺癌的报道[16]，低分化甲状腺癌的形态学特征和生物学行为介于分化型甲状腺癌和未分化癌之间，但关于其明确定义和分类标准仍存在较大争议。分化型甲状腺癌依据其组织学、生长方式和临床特点又可进一步分为一些亚型。见表1。
2.2病因作为全身唯一摄碘的内分泌器官，甲状腺结节的发生可能与碘元素的代谢异常相关[17]，在流行病学调查中，幼年或青春期颈部放射史、生活压力、营养状态、性激素水平、烟酒刺激以及自身免疫性甲状腺炎等被认为是甲状腺结节的高危因素[18]，但无论是良性结节还是甲状腺癌的发生机制均未得以阐明。
3临床表现
医疗设备科技水平的进步和健康查体的普及，使得目前绝大部分甲状腺结节是通过颈部超声、CT或MRI发现的，这些患者通常没有任何症状。
良性甲状腺结节增大到足够大小后，可表现为颈部无痛性包块或压迫气管、食管引起相应的症状，如呼吸不畅、刺激性咳嗽、吞咽不畅或阻挡感、颈部不适。一些胸骨后甲状腺肿更加隐匿，当引起呼吸不畅时已长得十分巨大。
恶性肿瘤表现多样，有些表现为颈前部硬性包块，随着病情进展，肿瘤侵犯周围组织及器官可引起声嘶、呼吸困难、吞咽困难、饮水呛咳、霍纳综合征等症状。肿瘤的生长速度在一定程度上可以提示肿瘤的恶性程度，未分化癌往往生长速度很快，而分化型甲状腺癌则相对生长速度较慢。一些患者可能首先表现为颈淋巴结转移甚至远处转移。甲状腺结节典型的体征是颈前部包块，可随吞咽移动，但当恶性肿瘤侵犯周围组织并固定时，这一体征也可不明显，应加以鉴别。高功能腺瘤可能表现出临床或亚临床甲亢的相应症状，需要通过完善甲状腺功能检查予以评估。
4诊断
4.1影像学检查超声是甲状腺疾病首选的辅助检查，高分辨率超声可清晰显示直径＞2mm的甲状腺结节，通过对结节数量、位置、大小、边界、回声强度、血流信号、钙化情况、颈部淋巴结及其具体特征的检查，可以对大多数良恶性病变加以鉴别。因此所有甲状腺结节均推荐完善超声检查[19]。近年来，超声造影、萤火虫显像、弹性成像技术的引入进一步提高了对甲状腺良、恶性病变鉴别的准确率。作为超声的补充，CT和MRI检查能够客观显示结节与周围组织的关系，尤其对于较大的结节以及侵犯周围结构的甲状腺癌，CT和MRI能够提供肿瘤具体范围和受累器官的情况，此外还可能发现超声难以发现的上纵隔淋巴结，有助于帮助手术医生制定合理的手术方案。甲状腺术前电子喉镜检查是必要的，其提供的声带运动的情况以及气管上段受压的情况可以进一步反映出病变范围，为手术方案制定以及麻醉准备都有重要的价值。
4.2病理学检查对于超声检查不肯定的或高度怀疑恶性的甲状腺结节，在排除禁忌的前提下推荐行超声引导下穿刺细胞学检查（Fineneedleaspirationbiopsy,FNAB）。准确的细胞学结果不但取决于穿刺医生提供的标本质量，同时也取决于病理科医生对标本的诊断能力。针吸细胞学技术在诊断滤泡状癌方面缺乏诊断性，这一类病变通常被定义为可疑恶性，这一现象也可能出现在诊断Hürthle细胞肿瘤时，因此在解读此类病变时应警惕假阴性可能。
4.3分子生物学检查随着分子生物学技术手段的进步，越来越多的分子生物学标志被引入甲状腺结节的诊断及恶性肿瘤的预后评价中。利用免疫组化、RNA表达、基因突变监测等技术可以检测诸如Galectin-3、HEBE、mRNA、miRNA、BRAFVE突变、RET/PTC基因重排等分子的异常[20]，将其与术前穿刺细胞学结合有助于提高部分可疑病变的诊断准确性，也在一定程度上有助于病变手术范围和方式的决策，存在广阔的临床应用前景。
4.4实验室检查甲状腺功能检查是所有甲状腺结节患者必备的术前检查，对于良性病变如自主功能腺瘤，可了解其功能状态；对于合并甲状腺功能亢进或甲状腺功能低下的患者，可帮助确定合适的手术范围并排除麻醉禁忌。
降钙素（Calcitonin,Ct）和癌胚抗原（Carcinoembryonicantigen，CEA）的检测在甲状腺髓样癌中尤为重要，对于有甲状腺及其他内分泌系统肿瘤家族史的患者应筛查Ct及CEA以明确诊断，并制定合理的治疗方案。
5治疗
5.1良性结节甲状腺结节在人群中十分常见，高分辨超声的检出率约为33%-68%[21]，这其中绝大部分是无症状者。出于对美观和创伤的考虑，既往仅对在超声下具有典型良性特征的病变、经细针穿刺排除恶性肿瘤的甲状腺结节、因结节过大产生明显压迫症状、影响美观、直径＞4cm者，建议手术治疗。近年来，无水酒精注射和超声引导下射频消融治疗（radiofrequencyablation,RFA）越来越多地应用于良性结节的治疗。前者主要针对超声下表现为纯囊性的病变，而后者在甲状腺结节治疗中的适应证和地位却存在很大争议。
超声引导下RFA的特点是创伤小、操作简便以及美观，目前发表的研究对这一新兴治疗手段的适应证评价不一致，目前仅有韩国和意大利发布了相关的专家共识[22]。RFA主要用于经高分辨超声检查及细针穿刺细胞学均确诊为良性结节的病例，且不可用于滤泡性肿瘤。共识推荐的适应证为直径＞2cm，实性、囊实性或囊性结节、增长较快、产生明显压迫症状、影响美观或病变符合手术指征但患者强烈拒绝手术治疗，这一适应证范围的许多病变是否需要干预争议很大。此外，由于超声检查无法清晰显示胸骨后区域的结构，RFA并不适用于胸骨后甲状腺肿的治疗。有研究证实RFA在良性肿瘤治疗中复发率高达57.4%[23]，许多病例需要反复治疗，然而对何种病变复发需要反复治疗尚未达成共识，因此超声引导下RFA在良性结节治疗中的价值有待进一步客观评价。
高度重视的一点，有学者将RFA引入甲状腺恶性肿瘤的初始治疗和复发性治疗中。但是笔者认为，由于治疗范围有限且无法取得病变组织，RFA的肿瘤学安全性有待评估，且因无法进行进一步的病理学检查，对恶性肿瘤的后续治疗不能提供有价值的信息，因此这种治疗方式缺乏有利的循证医学证据支持。
5.2分化型甲状腺癌
5.2.1低中危甲状腺癌的手术治疗手术是分化型甲状腺癌的首选治疗手段。单侧腺叶部分切除、甲状腺次全切除等无循证医学证据的手术方法已被废除，腺叶及峡部切除和甲状腺全切是分化型甲状腺癌仅有的2种手术方式。然而，对于位于单侧甲状腺叶的恶性病变，采取腺叶切除还是甲状腺全切尚存争议。以往许多指南认为，甲状腺全切术能够最大限度地提升患者的总体生存率，降低复发率，此外还能够为术后可能进行的放射性碘治疗做好准备。但越来越多的研究显示，对于大多数低危甚至部分中危的分化型甲状腺癌患者，腺叶切除同样可以获得与全切无差别的总生存率以及无病生存率。Haigh等[24]曾对例甲状腺癌患者进行回顾性分析，其中例接受甲状腺全切术，例接受单侧腺叶切除术，两组患者10年生存率差异无统计学意义。从获益和风险平衡的角度出发，对于严格选择的低至中危分化型甲状腺癌，单侧腺叶切除在不降低生存率的前提下可以有效降低喉返神经损伤和医源性甲状旁腺功能低下的发生，且由于避免了终身激素替代治疗，对于年轻患者和孕期、哺乳期患者生活质量的提高意义重大[19]。年美国甲状腺协会（Americanthyroidassociation,ATA）在分化型甲状腺癌中推荐对肿瘤直径＜4cm、无明显淋巴结转移或转移淋巴结结外侵犯的分化型甲状腺癌患者采用单侧腺叶切除的手术方式，而仅对高危患者及术后拟行放射性碘治疗的患者采用甲状腺全切术[19]。笔者认为，分化型甲状腺癌手术的具体范围应基于对患者危险因素（性别、年龄、颈部放射史、家族史、肿瘤分期、淋巴结转移）、整体治疗方案（是否推荐放射性碘治疗）以及患者自身的意愿的综合考量，得出个体化诊疗方案。
分化型甲状腺癌常见颈淋巴结转移，尤其以乳头状癌的颈部中央区淋巴结转移最为常见。对于颈淋巴结清扫的指征和范围，一直是学界讨论的热点。
争议大多集中在是否需要对cN0患者进行预防性淋巴结清扫。许多研究指出，分化型甲状腺癌颈淋巴结转移并非肿瘤预后的独立危险因素，这也是许多学者质疑预防性中央区淋巴结清扫必要性的理论依据，原因有：①中央区淋巴结清扫能够降低肿瘤的局部复发率，能够发现术前检查难以发现的转移淋巴结，是对诊断和分期的补充；②预防性清扫可能增加喉返神经损伤和医源性甲状旁腺功能低下的发生率。因此，权衡风险与收益是决定是否行预防性淋巴结清扫的关键。ATA指南提出，对T3和T4期原发肿瘤、有临床证据的N1b患者以及拟进一步行放射性碘治疗的患者行预防性中央区淋巴结清扫，但这一推荐较弱，且无高质量循证医学证据。与之相对的是，推荐对所有T1及T2期非侵袭性的cN0乳头状癌患者及大多数滤泡状癌患者，不进行预防性中央区淋巴结清扫。我们认为，是否预防性清扫中央区淋巴结还需要取决于手术团队的技术水平，即是否可以在不增加喉返神经和甲状旁腺损伤风险的前提下完成淋巴结清扫。需要注意的是，要谨慎地将中央区淋巴结微转移（＜2mm）纳入分期考量范围，由于乳头状癌常见淋巴结微转移，因此盲目纳入可能会提高临床分期，从而使患者接受不必要的术后治疗。
颈侧区淋巴结转移对分化型甲状腺癌患者总生存率和疾病相关生存率的影响存在极大的争议，有研究显示，对于＞45岁的分化型甲状腺癌患者，侧颈部淋巴结转移可能提示较差的预后[25]，但单因素分析这一比例仅5%～10%，其影响不及肿瘤腺叶外侵犯椎前筋膜或颈动脉鞘。于是在年发布的AJCC第8版分期指南中删去了N1b在55岁以上分化型甲状腺癌患者的分期中的作用。但不可忽视的是，颈侧区淋巴结转移是肿瘤局部复发的重要危险因素，因此，对术前检查提示或经穿刺细胞学证实的侧颈部淋巴结转移，应在术中进行侧颈部淋巴结清扫。但究竟应该选择全颈清扫（Comprehensiveneckdissection），即清扫II-V区，还是选择择区性颈清扫（Selectiveneckdissection），即清扫II-IV区甚至仅III、IV区，仍存在较大争议。Won等[26]在一项纳入了40项研究、例患者的荟萃分析中表明，IIb区淋巴结转移率为13.7%，V区转移率为22.1%。报道的并发症包括喉返神经麻痹、乳糜漏、霍纳综合征、肩部综合征（副神经损伤相关），全颈清扫患者中肩部综合征的发生率为1.5%～27.0%，明显高于择区性颈清扫中的0%～2.7%。全颈清扫患者的术后复发率为11.2%，而择区性颈清扫术后复发率为11.0%，两者差异无统计学意义。有研究比较两种清扫范围对患者术后总体生存率和疾病相关生存率的影响，结果显示差异无统计学意义[27]。因此，对于侧颈转移淋巴结＜3cm、无胞膜外侵犯的患者，择区性颈清扫在不降低治疗效果的情况下能够明显降低术后严重并发症的发生率，从而提高患者的生活质量。
5.2.2局部晚期分化型甲状腺癌的手术治疗局部晚期甲状腺癌是指肿瘤突破甲状腺假被膜，侵犯周围结构（如喉、气管、食管、颈部血管、神经及肌肉）的病变，这一类病变在AJCC分化型甲状腺癌分期中为T4a期[28]，肿瘤的局部广泛浸润和侵犯是影响分化型甲状腺癌患者预后的重要因素。手术是局部晚期甲状腺癌的主要治疗措施，耳鼻咽喉头颈外科医生开展这一时期和部位的手术优势明显。
Shin等[29]将肿瘤侵犯气管分为4期，1期：肿瘤侵犯气管外侧软骨膜；2期：肿瘤侵犯气管软骨环；3期：肿瘤侵犯气管内侧黏膜；4期：肿瘤侵犯气管全层。对于Shin分期1期的患者，可采用削除切除的方法，以保持气管的完整性，有研究表明采用这一手术方式的患者生存率与气管部分切除术无明显差别[30]。如肿瘤侵犯气管全层，但长径不超过4个气管软骨环、环周不超过50%，可采用窗式切除术，缺损可采用胸锁乳突肌锁骨膜瓣或胸大肌肌皮瓣修复。如肿瘤侵犯超过环周50%且少于6个气管软骨环，可采用气管袖状切除[31]，端端吻合进行修复，一般无需气管切开。
分化型甲状腺癌患者中约有9.9%出现食管受侵[32]，侵犯食管全层者相对少见，因此对于分化型甲状腺侵犯食管，可切除食管外膜及受累的肌层，保留黏膜及黏膜下组织[33]。如肿瘤侵犯食管全层，可行食管部分切除术并直接拉拢缝合；如缺损较大，可采用胸大肌肌皮瓣、胃上提、游离空肠等方法进行重建。
一侧颈内静脉受肿瘤侵犯，可直接进行肿瘤切除；如双侧颈内静脉受侵，需尽量保留颈外静脉，避免出现术后颅内高压综合征。分化型甲状腺癌侵犯颈总动脉者较少见，且大多数病例可将其与颈总动脉顺利分离，极少数无法分离者可视具体情况行肿瘤姑息切除并加以辅助治疗，或进行动脉切除并血管移植术。
肿瘤侵犯喉部时可视其侵犯深度，选择仅切除受累的喉软骨支架，或行喉部分切除术。肿瘤侵犯喉返神经时常需结合术前嗓音评估一并决定具体切除范围，如术前已出现患侧声带麻痹，为保证肿瘤切除彻底性，常常需要同受累的喉返神经一并切除；如术前声带活动无异常，则可选择分离肿瘤保留喉返神经并辅以术后的辅助治疗。如肿瘤侵犯双侧喉返神经，应尽量保留声带功能较好的一侧，以避免行气管切开术。
局部晚期甲状腺癌的手术治疗原则：①彻底切除肉眼可见的病变组织并尽可能保留器官功能；②运用放射性碘治疗等手段控制肿瘤；③不可一味追求肿瘤切除而牺牲器官功能。
5.2.3腔镜辅助甲状腺手术传统甲状腺手术采用颈部切口，低领横行切口和美容缝合技术在我国绝大多数医疗中心已经成为甲状腺手术常规，术后颈部外观已较前有了加大的改善。但随着人们生活质量的提高，以及甲状腺外科疾病女性居多、低龄化的特点，颈外径路腔镜辅助甲状腺手术越来越多地受到了
