放射神经外科专栏
世界华人神经外科协会放射神外专委会主办第12期
开篇语脑动脉血管畸形（AVM）是一种先天性病变，其发病率为1.12-1.34/百万人口[1,2]。绝大多数患者在30-40岁时出现颅内出血、癫痫发作或头疼症状。手术是治疗AVM的主要手段，包括开颅手术和血管内栓塞。对于部分AVM可以选择放射外科治疗。实际上AVM是伽玛刀放射外科（GammaKniferadiosurgery,GKRS）最早的适应症之一，已经有40多年的历史。到目前为止，Leksell伽玛刀治疗的脑AVM患者超过10万例，GKRS作为AVM的一种重要治疗方法已经得到认可。随着神经影像学的进展、剂量计划软件的改进以及大量临床经验的积累，GKRS变得越来越安全和有效。这里介绍的文章是年Karger出版社的新书《LEKSELLRADIOSURGERY》里面的章节，全面介绍了放射外科治疗AVM的方方面面。作者Pollock博士是MayoClinic神经外科教授。上世纪九十年代中期他在匹兹堡大学医学中心（UPMC）完成了神经外科住院医生培训，并且在UPMCCenterforImage-GuidedNeurosurgery做了GammaKnifeSurgery的Fellow。UPMCCenterforImage-GuidedNeurosurgery在Lunsford教授的领导下于年引进了北美第一台伽玛刀，从此伽玛刀放射外科开始逐渐为神经外科医生接受并广泛治疗患者，所以该中心一直是世界上最具影响力的伽玛刀中心之一。Pollock博士是Lunsford教授的高足，与这里培养出来的Kondziolka教授、Sheehan教授等都是伽玛刀放射外科学界非常活跃的著名学者。希望这篇文章可以为神经外科同行带来有用的资讯，在治疗AVM患者的时候综合考量，审慎判断，为患者制定最合理有效的个体化治疗方案，为患者造福。
刘晓民
医院放射神经外科主任
伽玛刀治疗动静脉血管畸形的长期疗效和迟发反应BruceE.Pollock译者：王国开刘晓民
这种血管巢闭塞通常出现于伽玛刀治疗后的1到5年内。处方放射剂量是与血管巢闭塞最重要的相关因素。当边缘剂量为15-16Gy时，其闭塞率为60%-70%，而当边缘剂量为20-25Gy时，其闭塞率可达到90%或更高。颅内出血或不良放射反应均可引起神经功能的下降。神经影像学和剂量计划软件的发展已经将早期ARE的发生率降至4%以下。而早期被认为不适宜伽玛刀治疗的大容积AVM，可采用按容积分阶段治疗的方法安全地进行治疗。迟发ARE（通常为囊肿形成）在伽玛刀治疗后出现早期MRI影像改变（T2高信号区）的患者中更加常见。绝大多数患者可通过观察或手术切除形成血栓的AVM进行治疗。
最近的前瞻性研究报道，未破裂AVM颅内出血的年风险率接近1-2%[3,4]，而已出血患者第一年内颅内出血的复发风险接近7%。之后随着时间的延长，两组患者的出血风险逐渐接近[3]。因此，现已非常明确，对已破裂的AVM患者需要进行治疗以降低再次出血造成的致残率，而对于未破裂AVM的正确处理却存在越来越大的争议，特别是在一项关于未破裂脑动静脉血管畸形的随机研究（ARUBA）结果发表之后[4-6]。对于未破裂AVM，脑血管联盟中的很多人推荐保守治疗，声称AVM出血引起的神经功能缺失或死亡率很低，而AVM治疗相关致残率则很高。相反，对未破裂AVM进行治疗的倡导者声称，在经验丰富的中心介入治疗的风险要低于ARUBA的治疗组，而且已发表的研究并没有充分解释患者在未来的许多年中仍将处于ICH危险之中。总体而言，大多数人认为，在确定真正的共识之前，还需要进行更多务实的试验，并采用大量未破裂AVM患者的长期临床结果[6]。
AVM是伽玛刀放射外科（GammaKniferadiosurgery,GKRS）最早的适应症之一。到目前为止，伽玛刀已对近10万的脑AVM患者进行了治疗，其作为此类患者的一种重要治疗方法已经得到认可。立定向放射外科（stereotacticradiosurgery,SRS）的目标是将高的放射剂量投照到影像确定的靶点上，而不影响周围的正常组织，这归因于放射线在剂量计划的边缘能够快速衰减。在过去的40年里，随着神经影像学的进展、剂量计划软件的改进以及大量临床经验的积累，GKRS变得越来越安全和有效。目前，全世界的医院或社区医学中心得到GKRS治疗。
患者选择正确的患者选择是GKRS成功的关键，不仅要考虑AVM的大小和位置，同时要考虑患者的临床症状、年龄、神经功能状态以及合并症。在决定进行观察、手术或GKRS时，ICH病史通常是最重要的考虑因素。对于有近期ICH史且可手术切除的AVM患者，外科切除是最好的方法。对于ICH史久远（6个月以上）的患者，因为他们已经度过了再次出血的最高发阶段，可考虑给予GKRS治疗[3]。此时，需要在外科切除与GKRS之间进行比较在不增加新的功能缺陷的同时去除AVM的可能性有多大。我们中心与匹兹堡大学共同开发了AVM放射外科评分（radiosurgery-basedAVMscore,RBAS），用来预估AVM患者放射外科治疗后疗效及帮助临床决策的制定[7]。对于有ICH病史，且位于深部（基底节、丘脑或脑干）或重要皮质区（感觉运动、视觉或语言）的AVM患者，SRS通常为好的选择。
治疗技术和随访虽然放射外科的概念在90年代被修订为包括所有1至5次分割的治疗，而绝大多数脑AVM的患者仍只接受了单次分割的治疗。在照射过程中减少患者的移动是GKRS治疗中重要组成部分，这可以通过安装Leksell头架、真空辅助口片（Extend）或制作热塑面罩（ICON）得以实现。虽然“无头架固定”GKRS可以获得与头架固定相当的准确度，但大多数进行AVMGKRS治疗的中心仍使用刚性固定的定位头架进行单次放射外科治疗。
剂量计划影像通常同时包括MRI和脑血管造影。对于小的、位于非重要位置的AVM，仅使用MRI就可安全地进行治疗。剂量计划的目标是制定一个适形的剂量计划，准确覆盖血管巢的三维形状，并被尽可能地排除供血动脉和引流静脉以减小治疗体积（图1）。处方剂量要同时考虑血管巢闭塞和ARE的风险。照射剂量的增加与闭塞几率直接相关[8]，当AVM边缘剂量为15Gy时，闭塞率接近60%-70%，18Gy时为70%-80%，而当其超过20Gy时，其闭塞率为90%或更高。然而，随着照射剂量和AVM体积的增加，出现ARE的可能也同时增加。研究已表明放射外科治疗AVM后，ARE的出现与若干照射参数相关[9,10]。在GKRS治疗后的6-24个月内，接近1/3的患者将出现放射相关改变（radiation-inducedchanges,RIC）——T2加权MRI上的高信号区。位于丘脑或脑干的AVM患者出现症状性影像学改变的风险最高[10]。
GKRS治疗后首个5年内的随访通常包括每年进行临床检查和MRI检查。如果MRI提示AVM已经完全闭塞，则建议进行血管造影检查以确认治疗效果。脑血管造影是GKRS治疗确认血管巢闭塞的金标准，但很多的患者拒绝进行血管造影随访，不过仅通过MRI证实的闭塞已被证明具有同样的可靠性[11,12]。而且，血管造影提示次全闭塞（存在持续动静脉分流，但无可见血管巢）的患者同样被认为已治愈，不需要进一步的AVM相关治疗[13,14]。对于随访血管造影提示AVM残留的患者，需根据年龄、临床表现及AVM对首次治疗的反应进行评估，以决定进一步观察、再次GKRS或者手术切除。建议对所有的病人在GKRS治疗后进行MRI随访10年，以发现迟发ARE（例如迟发囊肿形成）[15]。
图1.患者为23岁女性，因癫痫发作发现左额后部AVM。剂量计划覆盖容积为10.9cm3，AVM边缘剂量为18Gy。剂量计划未包括外侧及后部的引流静脉。
GKRS治疗效果
GKRS治疗目的是闭塞血管巢而不出现因治疗后出血或ARE引起的神经功能障碍。与能够立即去除远期ICH风险的外科切除不同，在动静脉畸形闭塞、ICH风险消除前，GKRS的治疗效果需要数年的潜伏期。与外科切除相比，放射外科最主要的缺陷是在血管巢闭塞前患者仍然存在出血的风险（图2）。早期的研究对GKRS治疗AVM的闭塞率、治疗后出血和ARE分别进行了报道，但大多数报道并没有综合所有的相关因素。最近的文献将治疗效果描述为“优（excellent）”——血管巢闭塞而无神经功能下降，或“良（favorable）”——血管巢闭塞而无治疗后出血或持续症状性并发症[16-19]（表1）。一项纳入例GKRS治疗的AVM患者的大型多中心研究发现，60%的患者可获得良好的治疗效果[19]。在多变量分析中，与良好治疗效果相关的因素包括无前期栓塞治疗、无前期ICH、病变位于非功能区、小的AVM容积、更高的边缘剂量以及更少的等中心点数。
图2.患者为32岁女性，因头痛检查发现右侧额顶叶AVM。a：GKRS治疗前T2加权MRI，血管巢容积为7.8cm3，AVM边缘剂量为18Gy；b：GKRS治疗后16个月的CT发现颅内出血；c：平扫T1加权MRI提示流空效应降低及引流静脉内急性血栓形成。血管造影证实血管巢闭塞。
表1.GKRS治疗效果
近期，我们中心分析了例GKRS治疗AVM的20年（-）长期疗效[18]，4年时血管巢闭塞率为59%，8年时血管巢闭塞率为85%。位于大脑半球或小脑、小容积以及年前治疗的AVM闭塞率更高。4年时ICH率为8%，8年时ICH率为11%。GKRS治疗后出血与大龄、深部AVM以及大的AVM容积相关。4年时永久ARE发生率为4%，8年时为9%。ARE更多见于大容积AVM和年之前治疗的病例。与年之后GKRS治疗的病例相比，年之前治疗的病例永久ARE的发生率更高（14.4%vs.3.6%）。这一差异在10cm3的AVM患者中更加显著。虽然在年治疗的患者有更高的闭塞率，但ARE发生率同样升高。因此，获得优效的患者数在两组间没有差别（69%VS.73%）。患者的RBAS与获得优效治疗效果的几率已经改良Rankin评分（modifiedRankinscore）的降低有着明确的相关性（图3）。
图3.患者RBAS评分效果。蓝柱代表获得优效治疗效果的患者百分比，绿柱代表改良Rankin评分下降患者的百分比。
Nagy等[17]还检验了GKRS治疗时间是否对例10cm3的AVM患者的治疗效果有影响。根据GKRS治疗时间和剂量计划方法（无适形性血管造影，具有适形性血管造影，及具有适形性血管造影+MRI），这些患者被分为3组：-组，-组，及-组。随着研究时间，闭塞率从27%增加到53%。严重ARE的数量在早期使用无适形性血管造影计划的患者中最高（14%）。他们还发现进行过栓塞的患者的闭塞率较低，因其血管巢的辨识存在困难。总体来说，这些文献支持：适形性GKRS剂量计划和适宜的处方剂量是AVM放射外科中最重要的技术问题；当代患者的治疗效果要优于早期采用简单剂量计划技术的患者。
按容积分阶段动静脉血管畸形放射外科治疗传统上，放射外科治疗后的ARE风险限制了这一方法在大容积AVM患者上的应用。多年来，采用GKRS前栓塞治疗来减小AVM体积，这样在理论上降低了ARE的机会。但是，大多数的研究已发现因为种种原因，GKRS前栓塞是血管巢闭塞的阴性预测因子[17,19]。首先，无论采用胶或Onyx栓塞，治疗后血管巢再通均有报道，这使得患者处于远期出血的风险中。有人认为GKRS前使用Onyx栓塞很少出现血管巢再通，但这一假设需要长期的研究来证实。其次，GKRS前栓塞使得准确识别血管巢变得更加困难，且如果AVM被分成几个片区，则需要覆盖的总体积可能并没有区别。另外，栓塞可能引起的神经功能缺失的风险也必须要考虑进患者整体治疗效果内。栓塞对治疗效果的负面影响可能与GKRS治疗前栓塞的复杂性部分相关，因此需要对这种方法，特别是Onyx栓塞，进行进一步的研究，以确定其是否可以作为大型AVM有意义的辅助治疗方法。
作为GKRS治疗前栓塞的替代方法，许多中心采用按容积分阶段SRS（VS-SRS）治疗大型AVM患者。对大型AVM按容积分阶段治疗是对血管巢的不同部位进行多次治疗，在保证整体血管巢接受到治疗照射剂量的同时，降低临近脑组织的辐射暴露（图4）。近期的几篇关于VS-SRS治疗大型AVM的文献更好地解释了这一技术的有效性和风险[20-22]。其闭塞率为36%-61%，但当照射剂量≧17Gy时闭塞率明显升高[20]。自年至年，我们采用VS-SRS方法治疗了34例AVM患者[22]，中位阶段数为2阶段（2-4），中位AVM容积为22.2cm3。AVM中位边缘剂量为16Gy，中位RBAS为2.18（1.54-6.45）。VS-SRS后，在18例（53%）患者中观察到血管闭塞，6例患者在再次GKRS治疗后获得血管闭塞，总治愈率为71%。3年时总闭塞率为14%，5年时为54%，7年时为75%。VS-SRS治疗后1年时ICH风险为6%，3年时为12%，7年时为19%。2例（6%）患者在VS-SRS或再次SRS后出现永久ARE。
图4.患者为27岁女性，意外发现右颞/基底节区AVM，予按容积分阶段GKRS治疗。a：GKRS治疗时侧位血管造影像；b：3个不同治疗阶段剂量计划的覆盖范围（总容积53.9cm3，AVM边缘剂量在每个阶段均为15Gy）；c：VS-SRS治疗完成后2年侧位血管造影像：实质内部分已经闭塞，但患者仍然存在自颈内动脉至海绵窦和眼静脉的分流。
Nagy等[21]报道于年至年采用VS-SRS方法治疗76例患者，并将其治疗效果与例采用单次放射外科（SSRS）治疗的患者进行了比较。中位治疗容积为19.7cm3，AVM中位边缘剂量为17.5Gy。44例（61%）AVM患者中的27例在4年时获得血管闭塞。前期栓塞治疗是血管巢闭塞的不利因素，相反治疗容积却不是。VS-SRS治疗后的首个3年内，未破裂和曾破裂AVM的年ICH率分别为3.2%和5.6%。相较于SSRS，VS-SRS治疗后短期ARE发生率无区别，而永久ARE率由15%下降至6.5%。根据已发表的报道，VS-SRS治疗困难的大型AVM可以获得合理的闭塞率和低ARE发生率。VS-SRS各阶段治疗最优化的剂量和容积还需要进一步的研究得以确认。
放射外科治疗未破裂动静脉血管畸形ARUBA研究结果的发表引起了分歧，让认为应对未破裂动脉畸形进行治疗的医生备感压力[4,6]。尽管有很多方法学问题（患者的选择缺乏随机化和标准化，且随访时间短），其研究结果已被广为流传，保守治疗被很多人认为是对未破裂AVM最好的治疗选择[5]。这一点很重要，因为每年都有越来越多的脑AVM患者被偶然发现，这归因于头MRI在几乎所有神经疾病的广泛应用。在ARUBA研究发表前，我们分析了例于年至年之间接受SRS治疗并符合ARUBA标准的患者（中位随访其64个月）[23]。15名（8.7%）患者发生出血性卒中：6例（3.5%）患者出现新的神经功能缺陷，4例（2.3%）死亡。5年和10年卒中/死亡风险分别为10.3%和11.5%。另有12例（6.9%）患者因ARE（7例）或后期手术（5例）出现神经功能缺陷。患者改良Ranking评分≧2的风险在5年时为8.5%，10年为12.0%。大的AVM容积与卒中/死亡和改良Ranking评分降低相关。AVM≦5.6cm3的患者10年出现卒中/死亡和临床障碍的风险分别为5%和4%。我们认为在ARUBA研究预计的随访期限内（5-10年），相较于未破裂AVM的自然史，小容积AVM的患者可以从SRS治疗中获益。
来自匹兹堡大学的Tonetti等对于年至年间符合ARUBA标准并接受GKRS治疗的例患者进行了相似的研究。主要预后指标定义为卒中（缺血或出血）或死亡（AVM相关或不相关）。在平均8.4年的随访中，32例（14%）患者在SRS治疗后出血卒中或死亡。将ARUBA研究中得到未破裂AVM的卒中/死亡率（10%，中位随访期2.8年）外推，他们观察到的卒中/死亡率（14%）要明显低于ARUBA研究中未治疗组在8.4年随访点时预期的卒中/死亡率（30%）。各有2%的患者在无卒中发生的情况下出现新的癫痫发作或永久性局部功能缺陷。他们得出结论：相比较于保守治疗的患者，接受GKRS治疗的未破裂AVM患者有着更低的卒中/死亡率。
迟发放射不良反应（ARE）GKRS治疗脑AVM后的迟发ARE并不多见，但自19世纪90年代，已有大量的病例报道。迟发ARE与GKRS治疗后1-2年出现的RIC和放射性坏死（持续的增强和水肿）存在不同。迟发ARE通常诊断于GKRS治疗后的5年或更长时间，并以病变周围水肿或囊肿形成作为特点。我们对自年至年在我中心进行GKRS治疗的例AVM患者进行了回顾性研究[15]，所有患者进行了至少5年（中位9.8年）的MRI随访。在中位8.7年内，16例患者在SRS治疗后出现迟发ARE（图5）。5年、10年及15年迟发ARE的发生率分别为0.4%、7.7%和12.5%。11例（4.7%）患者为症状性，其中10例进行了外科手术以消除占位效应。切除血栓形成的AVM和临近受损组织可有效改善患者的神经系统症状。5例无症状ARE在中位9.3年的观察期内未出现进展。迟发ARE相关危险因素包括早期RIC和在年4月前进行GKRS治疗。在我们的研究队列中，无AVM患者在GKRS治疗后发生辐射诱导肿瘤。根据一项纳入例于年至年之间采用单次GKRS治疗AVM或良性肿瘤的研究，我们发现发生辐射诱导肿瘤的风险在5年时为0.0%（95%CI：0.0-0.4），10年为0.0%（95%CI：0.0-0.9），而15年为0.0%（95%CI：0.0-2.8）。虽然这一并发症的实际风险还处于未知，但这一时间已足够得出结论，GKRS治疗后发生辐射诱导肿瘤的风险要远远低于普通分割放射治疗。
图5.患者为48岁女性，在GKRS治疗后（AVM容积13.4cm3，边缘剂量18Gy）6年出现进展性头痛和语言障碍，在药物治疗后症状未得到改善。a，b：手术切除闭塞AVM时MRI；c：手术1年后MRI示少量水肿。该患者未出现神经功能缺陷，并可停用皮质类固醇激素治疗。
参考文献1.Al-ShahiR,BhattacharyaJJ,CurrieDG,PapanastassiouV,RitchieV,RobertsRC,SellarRJ,WarlowCP
rospective,population-baseddetectionofintracranialvascularmalformationsinadults.Stroke;34:–.2.StapfC,MastH,SciaccaRR,BerensteinA,NelsonPK,GobinYP,Pile-SpellmanJ,MohrJP
heNewYorkIslandsAVMStudy.Stroke;34:e29–e33.3.HalimAX,JohnstonSC,SinghV,Mc-CullochCE,BennettJP,AchrolAS,SidneyS,YoungWL
ongitudinalriskofintracranialhemorrhageinpatientswitharteriovenousmalformationofthebrainwithinadefinedpopulation.Stroke;35:–2.4.MohrJP,ParidesMK,StapfC,MoqueteE,MoyCS,OverbeyJR,SalmanRA,VicautE,YoungWL,HoudartE,CordonnierC:Medicalmanagementwithorwithoutinterventionaltherapyforunrupturedbrainarteriovenousmalformations(ARUBA):amulticentre,nonblinded,randomisedtrial.Lancet;:–.5.SalmanRA,WhitePM,CounsellCE,duPlessisJ,vanBeijnumJ,JosephsonCB,WilkinsonT,WedderburnCJ,ChandyZ,GeorgeEJ,SellarRJ:Out
