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张萍医院何榕医院薛素芳教授医院陈飞教授医院
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一
PFO合并隐源性卒中的治疗进展张萍教授心血管疾病经历了从专科到整体化治疗的过程，很多其他系统疾病的靶器官损害与心血管系统息息相关，例如脑血管疾病，其中最具代表性的就是卒中。房颤是心源性卒中最常见的病因。此外，先天结构性心脏病也是引发心源性卒中的重要原因，如卵圆孔未闭（PFO），在临床实践中可能容易被忽视。如果年轻患者发生卒中或卒中反复发作，往往考虑心源性卒中。接下来，我们医院何榕教授、医院薛素芳教授和陈飞教授一起，探讨PFO导致心源性卒中相关的话题。首先请何榕教授分享PFO合并隐源性卒中的治疗进展。何榕教授感谢张教授的介绍，接下来将和大家共同探讨PFO合并隐源性卒中的治疗进展。1.PFO结构特征隐源性卒中患者中，40%~50%合并PFO。根据直径大小，分为大PFO（直径≥4.0mm）、中PFO（直径2.0~3.9mm）、小PFO（直径≤1.9mm）。根据解剖结构，分为简单PFO和复杂PFO。复杂PFO定义为长度≥8mm，或伴房间隔瘤、过长欧式瓣/Chiari网或房间隔缺损，或继发隔肥厚6mm。
图1.PFO的结构特征。
2.PFO的诊断PFO合并隐源性卒中的患者，一般具备下列临床特征：①存在静脉血栓形成或倾向；②持续或短暂存在的右向左分流量增加；③可伴有房间隔瘤/过长欧式瓣/房间隔缺损；④易发生单皮层梗死，或多发散在小梗死灶；⑤缺乏动脉粥样硬化危险因素。PFO的诊断方法包括右心导管检查、经食管超声心动图（TEE）发泡试验、多普勒超声心动图和经胸超声心动图。其中，右心导管检查是确诊PFO的最准确方法，TEE发泡试验是无创性诊断标准。反常栓塞风险评分用于评估PFO患者发生反常栓塞的风险。分数越高，PFO引起卒中的可能性越大。这一评分有助于选择封堵适应证。
表1.RoPE评分
3.PFO相关卒中的治疗（1）经皮封堵术
图2.常用的PFO封堵装置。
国外多中心临床研究证实，PFO封堵相比药物治疗能够有效预防不明原因脑卒中/短暂性脑缺血发作（TIA），但房颤/房扑发生率较高；PFO封堵术对高危患者治疗效果良好。（2）药物治疗PFO相关卒中的药物治疗包括抗凝和抗血小板治疗。年发表的PICSS研究结果显示，无论是否合并PFO，华法林或阿司匹林治疗2年的临床结局相似，卒中/TIA复发率相当。年发表的一项荟萃分析显示，对于隐源性卒中合并PFO者，与阿司匹林相比，新型口服抗凝药（NOAC）并未降低卒中复发风险。然而，年发表的NAVIGATEESUS亚组分析显示，对隐源性卒中合并PFO者，利伐沙班治疗组再发卒中风险明显低于阿司匹林组。（3）治疗决策根据既往研究结果，高危PFO患者选择封堵治疗可能获益较大，但房颤/房扑发生率升高，因此，对于房颤/房扑患者可能更适合药物治疗。年JACC对PFO合并隐源性卒中患者的治疗决策给出了相关建议，决策流程图如下所示。图3.PFO合并隐源性卒中治疗决策。年在EHJ一篇综述中介绍了PFO合并隐源性卒中的评估要点，包括其他卒中病因、PFO高风险特征、临床及影像学表现，如下图所示。图4.PFO合并隐源性卒中评估要点。5.小结对于高危PFO合并隐源性卒中患者，封堵治疗可以降低再发卒中的风险。在临床实践中，应格外注意隐源性卒中是否真的"隐源"，是否合并潜在的其他疾病，如无症状性房颤等。因此，对这部分患者应加强监测，并根据监测结果，联合多学科团队及时调整治疗策略。张萍教授感谢何榕教授的详细讲解。非常同意何教授最后的观点，即"PFO合并隐源性卒中"这一说法是否合适？从字面上来看，这种卒中不能用PFO来解释，不确定是否与PFO有关。这一点不像房颤与卒中的关系。对于房颤患者，都要进行卒中预防，但PFO患者是否一定要进行卒中预防？通过何教授的讲解可以看出，高危PFO患者应进行预防治疗。介入封堵可以关闭卵圆孔，属病因治疗，药物治疗是治本，主要预防再次卒中等。具体治疗策略的选择，应联合神经科、心脏科等多个学科团队，根据卒中风险、卒中表现形式共同决策。
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二
PFO相关性卒中薛素芳教授接下来和大家分享PFO相关性卒中的一些知识。1.PFO与隐源性缺血性卒中（CIS）PFO导致缺血性卒中的机制目前认为，右向左分流和反常栓塞是PFO致病的病理解剖学基础。正常情况下，左房压大于右房压，压迫卵圆孔瓣膜与房间隔相贴，两心房间无分流。但当某些情况下，右房压增高，卵圆孔瓣膜被推开，出现右向左分流，静脉各类栓子通过右心房、未闭卵圆孔进入左心房，然后进入体循环，到达颅脑动脉或其他动脉。此外，原位血栓形成和阵发性房颤都可能引发缺血性卒中。PFO与CIS相关的5大特征
静脉血栓形成或倾向：卒中后48~72小时发现下肢/盆腔静脉血栓，提示PFO导致卒中的可能性大大增加；
持续或短暂存在的右向左分流量增加；
栓塞累及的脑动脉皮层区域，提示近端来源栓子；
合并房间隔膨胀瘤；
缺乏动脉粥样硬化危险因素。
2.PFO相关卒中的治疗治疗手段包括药物治疗（抗血小板或抗凝）、外科封闭术、经皮介入封堵治疗。外科封闭术创伤大、需要体外循环；经皮介入封堵治疗创伤小，效果与外科手术相当。（1）介入封堵vs.药物治疗年以前的证据均未显示封堵相对药物治疗的获益，但年以后的研究开始得出不一样的结论，均支持封堵治疗的获益，尤其是对高危患者，但一定程度上增加新发房颤风险。因此，年加拿大和德国指南建议，PFO相关的CIS或合并高危因素的PFO患者，可以考虑封堵治疗。年PFO预防性封堵术中国专家共识对封堵PFO预防脑栓塞复发给出了以下诊疗流程。
图5.封堵PFO预防脑栓塞事件复发的诊疗流程。
（2）临床试验证据总结对于CIS合并PFO患者，封堵加抗血小板治疗较单纯抗血小板治疗获益明确，两种治疗方法的缺血复发率均较低，但前者复发率更低。封堵治疗可能增加房颤风险，封堵获益的程度与患者的卒中临床特征和PFO解剖特征有关。目前的随机对照临床研究均未证实抗凝较抗血小板对卒中复发有明显获益。但纳入了间接证据或采用荟萃分析方法的研究提示，抗凝虽比抗血小板治疗增加了出血风险，但能够显著降低卒中复发风险。抗凝治疗亦是有希望的方法，尤其是NOAC，其较华法林具有疗效和安全性优势，但需要进一步证实。（3）缺血性卒中合并PFO的管理选择治疗策略应以患者为中心，提供临床试验证据；共同判断卒中机制，评价不同治疗方案的获益风险；没有任何一种方案具有绝对优势，应根据患者的个体特征及意愿，选择最合适的方案。①近期有深静脉血栓形成（DVT）史、静脉高凝状态者，优选长期抗凝联合或不联合封堵治疗，既预防DVT/PE，又预防缺血性卒中复发。②有既往出血并发症或出血倾向不能抗凝者，优选封堵治疗。③预期患者频繁或长时间停用抗凝药物，如外科手术、妊娠、依从性差等，倾向选择封堵治疗。张萍教授非常感谢薛教授从神经科角度出发对PFO相关性卒中的阐述。PFO相关性卒中近年来逐渐引起大家的重视，但由于其发病率不像房颤性卒中那么普遍，因此，尚缺乏设计更为严谨、结论更为一致的临床证据。正如两位教授所言，PFO相关性卒中的治疗需要神经科、心脏科等多学科团队共同决策，制定真正有益于患者的治疗策略。接医院陈飞教授的讲解。
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三
病例两则陈飞教授
下面分享两则卒中合并PFO的病例。
病例1
患者为13岁男性中学生，因"突发右侧肢体无力、麻木2个月"以"脑梗死"收入院。
现病史：患者于2个月前凌晨3点在睡眠中被婴儿哭闹吵醒，再次入睡后约10分钟，患者突然惊醒，发现右侧肢体无力、麻木，坐起费力，右上肢上抬不能过肩，不能站立，伴言语不清，无头痛头晕，无四肢抽搐，无二便失禁及意识障碍。医院查头颅CT未见异常。
当日5:30患者完全缓解；6:30再次出现右侧肢体麻木及无力，并出现右侧面部麻木，右上肢上抬能过肩，站立困难；9:30查头颅磁共振成像（MRI）示左侧基底节区DWI高信号影；11:30完全缓解。发病前一天，患者下午踢球两小时，出汗多，饮用冰水较多。
既往史个人史：无特殊。
家族史：父亲有低颅压综合征病史。否认家族遗传病史。
辅助检查
血压、心率正常，心肺腹查体阴性，双下肢无水肿。右侧鼻唇沟略变浅，左侧正常，伸舌略右偏。其他无特殊。GCS评分15分，NIHSS评分1分，洼田饮水试验1级。实验室检查均未见异常。
头颅MRI示左侧基底节区和外囊部分存在点状梗死，头部MRA未见明显异常，心脏及颈动脉超声检查均无异。
我院超声提示左侧颈内动脉终末段中重度狭窄。CTA、高分辨血管壁成像均证实狭窄存在。
图6.头颈部CTA示颈内动脉狭窄。
超声心动图提示房间隔膨胀瘤，不除外合并PFO可能。TEE提示PFO，轻度肺动脉高压。
主要诊断：脑梗死（左侧基底节）；颈内动脉狭窄（左侧C6段，中度）；高同型半胱氨酸血症；叶酸缺乏症；PFO。
主要治疗：阿司匹林、阿托品、叶酸、甲钴胺、维生素B6。
病例2
患者为57岁男性，因"突发头痛、头晕伴恶心呕吐3天"以"急性脑梗死"收入院。
现病史：患者3天前起床时，全身用力，随即出现剧烈头晕、头痛，持续1小时缓解，头痛为后枕部钝痛，伴恶心、呕吐数次，伴全身大汗。
既往史：数年前患脑梗死，高脂血症。
个人史：吸烟30年，已戒烟18年。
家族史：否认家族性遗传病史。
入院查体：语速慢，右侧鼻唇沟变浅，伸舌右偏，右侧共济失调。GCS评分15分，NIHSS评分4分，洼田饮水试验2级。血压、心率等其余无特殊。
入院后实验室检查，LDL-C为3.13mmol/L，其余未见异常。
头部MRI示多部位损害，生理盐水发泡试验阳性，TCD发泡试验有阳性发现。血管超声提示右侧股总静脉瓣、股浅静脉瓣功能不全。
图7.头部MRI。
冠状动脉CTA提示左心房内少许造影剂通过房间隔进入右心房，存在PFO可能。
主要诊断：脑梗死（左侧额叶、右侧小脑）；PFO；高脂血症。
治疗：行PFO封堵术，术后进行抗血小板治疗。
病例总结
下面总结下两则病例的特点和表现。
张萍教授
非常感谢陈飞教授分享的精彩病例。病例1中比较有意义的一点是，通过影像学技术证实颈内动脉狭窄，也为该病例增加了难度。正如之前所说，PFO与卒中是并存还是因果关系？陈教授通过这两则病例对这一问题进行了深入探讨，有助于加深大家对PFO与卒中的认知。
四
讨论何榕教授通过陈教授分享的病例，我们学到了很多新的知识。请问陈教授，评估PFO与卒中相关性的两个评分--RoPE评分和ASCO病因分型，分别在哪些情况下使用？陈飞教授
在临床诊疗实践中，ASCO病因分型使用更普遍。在对患者不断检查的过程中，ASCO病因分型可以逐步修正病因的诊断，而RoPE评分更像是一种模型，更适合某一研究中的人群。例如病例1中，13岁少年RoPE评分为9分，可认为卒中与PFO相关，但事实却并非如此，如果只依赖RoPE评分，可能得出错误的结论。
张萍教授在病例1中，如果只看RoPE评分的话，确实非常容易将卒中病因归结为PFO。但在实际检查中发现，患者左侧颈内动脉存在明显狭窄，提示可能存在动脉炎症，进而引起卒中。因此，在临床实践中，使用某些风险评分或指南标准时，应注意其制定的背景和条件。通过这两则病例，我们对两个评分有了更加深入的认识。我们之所以举办这期节目，是因为临床实践中遇到过一些这样的病例，并不少见。借助本期节目，邀请三位年轻有为的专家，帮助大家了解神经科和心脏科医生如何看待PFO相关性卒中。PFO相关性卒中应当引起大家的高度重视。没有动脉粥样硬化危险因素、年轻人群发生卒中时，应考虑到PFO的可能性，否则卒中复发是必然事件。如何识别PFO伴卒中的高风险人群？首先，PFO直径较大（3mm）；其次，存在房间隔膨胀瘤，摆动幅度较大；第三，伴有下肢静脉血栓形成；第四，合并房颤。也就是说，存在叠加血栓栓塞形成风险的时候，PFO患者发生卒中的可能性较大。最后的两则病例提示，不能教条化使用风险评分系统，应结合临床实践以及卒中后病理学特点，客观全面地进行评估。对于明确的PFO引发卒中患者的治疗选择，遵循以下原则。非高危患者，抗凝治疗较抗血小板治疗略显优势，以利伐沙班作为试验药物的临床研究初步证实了这一点，期待其他NOAC的相关研究。需要注意的是，抗血小板治疗也是有效的。另外，现行指南不推荐低危PFO患者选择封堵治疗。通过本期节目，我们对PFO有了更深层次的认识，但仍有许多问题留待解决，未来应持续
