41岁白血病男性，进行异基因造血干细胞移植后，出现严重谵妄。抽丝剥茧，缜密思索，最终发现病因，使得患者能够顺利度过移植早期阶段，保证了移植的成功。
（一）病例介绍
患者男性，41岁，诊断急性粒细胞白血病（AML-M2）5月余，4个疗程化疗后达到完全缓解（CR），白血病评价为中危。有同胞9/10HLA相合胞弟，准备行异基因造血干细胞移植，于年2月入院。既往史：年因发热、皮下结节、反复口腔溃疡及肛门部位溃疡、下肢静脉血栓形成诊断为白塞综合征。不规律服用泼尼松、环磷酰胺以及抗凝药物，年加用沙利度胺，年7月改用小剂量泼尼松和雷公藤多苷后白塞综合征控制稳定。
入院后完成移植前准备，供者共采集单个核细胞18.45×/kg，CD34+细胞1.5×/kg，CD3+细胞13.42×/kg，全部回输。回输前1天起予他克莫司注射液3.0mg，24小时静脉泵入预防移植物抗宿主病，根据血药浓度调整剂量，抗排斥治疗目标血药浓度为10～15ng/ml，检测血药浓度波动在13.4～20.3ng/ml。病程中曾有一过性血压、血糖升高，肾功能基本正常。第19天血常规：WBC2.29×/L，HGB86g/L，PLT45×/L，考虑白细胞植入，20天出移植仓，并继续他克莫司静脉泵入，浓度在15ng/ml左右。第26天晨起出现精神异常，表现为烦躁、色觉改变、对答不切题、计算力及定向力下降、治疗不配合，伴发热，查体血压不高，全身未见新发皮疹，皮肤巩膜无*染，颈软，生命体征平稳，中枢神经系统病理征（-）。查动脉血气分析氧合和乳酸正常；血常规：WBC5.07×/L，HGB75g/L，PLT12×/L；血涂片：未见破碎红细胞；胆红素、电解质正常，Glu9.9mmol/L，Cr51μmol/L；血氨43.0μmol/L；血培养×3次均阴性；他克莫司浓度：17.1ng/ml。行腰穿，脑脊液清亮，压力mmHg，WBC0，蛋白0.56g/L，氯离子mmol/L，Glu4.8mmol/L，墨汁负染色、抗酸染色、细菌涂片及培养、真菌涂片均（-），弓形虫、风疹病*、巨细胞病*、单纯疱疹Ⅰ/Ⅱ型IgM、IgG（-）；血人类疱疹病*6型（HHV-6）DNA为0。头CT平扫和头颅磁共振成像：所见脑实质内未见明确异常信号，脑室对称无扩大，脑沟裂池未见明显异常；脑干及小脑形态结构如常。
（二）病例特点
本例患者原发病为恶性血液肿瘤合并白塞综合征，行异基因造血干细胞移植。供者细胞植入顺利。抗排斥治疗药应用4周左右，他克莫司血药浓度偏高。患者出现发热和谵妄等精神异常。
（三）治疗要点和治疗经过
1.患者精神异常的原因
异基因造血干细胞移植患者用药复杂，包括大剂量放化疗清空骨髓、预防感染药物以及抗排斥治疗药物等。在植入早期出现发热、谵妄等表现，加之既往白塞综合征病史，发热、谵妄的原因需从如下方面考虑：①感染性因素：患者长期接受化疗和免疫抑制剂治疗，出现精神异常伴发热需除外中枢神经系统感染，但查体无中枢神经系统定位体征，脑脊液生化、常规无明显异常，细菌、真菌、病*等病原学（-），头颅CT及磁共振成像未见异常征象，基本上可除外中枢感染可能。在造血干细胞及实体器官移植受者中，HHV-6尤其是HHV-6B是常见的引起边缘性脑炎等中枢神经系统感染的病*，主要临床表现为谵妄。本例患者血HHV-6DNA为阴性，基本除外了该感染可能。②结构性因素：患者无颈抵抗、恶心、呕吐等颅内压增高表现，没有中枢神经系统定位体征，头颅CT未见颅内高密度影，头颅磁共振成像未见异常信号，除外脑出血、脑梗死等脑血管疾病引起的结构性病变。③代谢性因素：患者电解质、血糖、血气等均未发现异常，不支持。④药物因素：他克莫司和环孢素都是钙调神经蛋白抑制剂，两者分别与他克莫司结合蛋白和亲环素结合，通过抑制钙调神经蛋白影响T细胞活性，目前广泛用于预防实体器官及造血干细胞移植后移植物抗宿主病。其不良反应较多，其中最常见的为肾*性，血糖、血脂代谢紊乱，高血压，高钾血症及神经*性。钙调神经蛋白抑制剂相关中枢神经系统并发症的临床表现多种多样，包括癫痫、神志改变、不自主运动或视觉障碍等。据文献报道，造血干细胞移植儿童患者使用钙调神经蛋白抑制剂早期发生中枢神经系统并发症的中位时间为31天（0～天），发生率为13.4%（27/）。本例患者出现神经系统症状，除外其他中枢神经系统疾病后结合使用钙调神经蛋白抑制剂的情况，可考虑为药物的中枢神经系统不良反应。
2.他克莫司引起精神症状的机制
（1）颅内血管内溶血：
钙调神经蛋白抑制剂可以引起以溶血尿*症综合征/血栓性血小板减少性紫癜等为表现的血栓性微血管病，在肾移植后免疫抑制治疗中有多例报道。血管内溶血可出现在颅内，导致精神神志障碍，但多合并肝肾功能异常、胆红素升高等表现。本例患者发病后检测胆红素不高，血红蛋白较前无明显下降，血涂片未见破碎红细胞，肾功能无明显变化，临床表现不是典型溶血尿*症综合征/血栓性血小板减少性紫癜。
（2）基因多态性：
他克莫司和环孢素都是细胞色素P（CYP）3A5和P-糖蛋白（P-gp）的底物。CYP3A5和P-gp表达于肝、小肠、大脑及血脑屏障。CYP3A5的第3内含子中有决定P-gp活性的单核苷酸，G等位基因时P-gp失活，而A等位基因时P-gp具有活性。P-gp为ATP依赖的外流泵，具有活性时机体对他克莫司的代谢较快，引起神经*性的可能性小。对本患者进行CYP3A5基因型检测，结果为*1/*3，AG型（突变型，杂合子），为他克莫司快代谢性，所以本患者基本除外了CYP3A5基因缺陷引起的神经*性。
（3）并发症的影响：
年文献曾报道2例白塞综合征患者使用他克莫司后出现神经*性，可能机制是白塞综合征患者血脑屏障的通透性较正常人高，脑脊液中他克莫司浓度升高所致。
综合本例患者情况及文献结果发现，白塞综合征患者使用钙调神经蛋白抑制剂出现中枢神经系统*性的风险增加，血药浓度在治疗窗范围内即可出现中枢神经*性，故有白塞综合征病史的患者应慎用钙调神经蛋白抑制剂作为抗排斥治疗药物，可使用西罗莫司等药物代替。
3.治疗经过
钙调神经蛋白抑制剂是造血干细胞移植中最常用的抗排斥治疗药物，在移植早期对抑制受者免疫功能、保证造血干细胞植入至关重要。移植后一般需要应用6个月左右，如果过早停用可能导致移植物排斥、植入失败或出现严重的移植物抗宿主病，甚至危及生命。但患者目前神经系统症状考虑与他克莫司有关。那么如何在移植早期调整抗排斥治疗药物的应用？
首先评估患者的白血病情况：检测血人类短串联重复序列复合扩增为完全供者型；复查骨穿提示白血病完全缓解，病情稳定。第二步暂时停用他克莫司，监测血药浓度降至2.2ng/ml，患者神志逐渐转清。考虑到植入早期抗排斥治疗药物的重要性，换用他克莫司胶囊1.0mgpoq12h，血药浓度达到7.5ng/ml，患者再次出现神志异常。于是将他克莫司改为同类药物环孢素mgpobid，结果再次出现无法对答交流、大声呼叫、言语混乱、床上约束、不配合检查治疗等谵妄症状，停用环孢素后神志逐渐转清。考虑到钙调神经蛋白抑制剂类抗排斥治疗药物均出现类似表现，改用西罗莫司口服预防移植物抗宿主病，维持血药浓度在3～12ng/ml之间，患者未再出现神经精神症状。无严重移植物抗宿主病发生，西罗莫司应用半年左右停用。随访观察近4年白血病一直稳定，血象基本正常，骨髓嵌合度一直为完全供者型。
（四）治疗体会
白血病患者进行异基因造血干细胞移植后，出现严重谵妄，经过缜密的思考与检查，考虑可能为钙调神经蛋白抑制剂类药物所致，及时调整了免疫抑制剂的治疗方案。虽然过程颇有波折，但是最终使得患者能够顺利度过移植早期阶段，保证了移植的成功。钙调神经蛋白抑制剂类的神经系统不良反应并不常见，临床需警惕。
（五）专家点评——李大魁
钙调神经蛋白抑制剂类药物不良反应复杂，临床上混杂因素多，迟发型反应往往判断尤其困难。本例排除各项疾病因素后，怀疑药物引起，停药或减量后，症状减轻或消退，结合血药浓度监测可以初步判断由钙调神经蛋白抑制剂引起。经再次用药后（相当于激发试验，rechallengetest）症状重复出现，显示因果关系非常明确。通常中枢神经系统不良反应多与剂量和血药浓度有关，所以应用此类抗排斥治疗药时应密切
