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作者：张宏医院
编辑：孙萍萍医院
指导老师：沈玉雷HenryFordHospital
审校：陈医院
病史摘要
患者，男，40岁，有“结核性心包炎”及重大外伤史。
半月前无明显诱因出现左上肢肿胀，医院行B超检查示：左侧颈内静脉、锁骨下静脉、肱静脉、尺静脉、桡静脉栓塞。
年12月至我院血管外科住院，予活血、抗凝、降纤等治疗，进一步查颈胸腹盆增强CT示：1.左肺动脉栓塞；左侧锁骨下静脉及颈内静脉充盈缺损，考虑血栓形成；2.纵隔占位，考虑恶性，淋巴瘤？右侧胸膜增厚；3.两肺团块影，建议抗炎治疗后复查；4.右肺下叶小钙化灶，双侧胸腔积液；心包积；5.脂肪肝；肝脏小囊肿；胆囊炎；脾大；6.甲状腺右叶低密度灶；7.乙状结肠-直肠局部稍厚，请结合肠镜检查肿瘤待排。请胸外科及肿瘤科会诊，建议穿刺明确前纵膈肿物性质。
相关实验室检查
血常规：
外周血涂片：
骨髓涂片：
胸水涂片：
胸水流式细胞学检查：
骨髓流式细胞学检查：
骨髓活检：
FISH结果：
多重PCR融合基因检测：
突变基因NGS结果：
融合基因NGS结果：
治疗后骨髓活检：
最终诊断
最终诊断：B急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤伴PICALM-MLLT10融合。
病例聚焦
PICALM-MLLT10融合基因最早称作钙调蛋白（calmodulin1，CALM）-AF10（ALL1fusedgenefromchromosome10），是由t(10;11)(p12-13;q14-21)易位产生的。t(10;11)是一种罕见的重现性易位，与青年发病、共表达T细胞和髓系抗原、常见纵隔肿块以及预后不良有关[1]。它首先发现于弥漫性组织细胞淋巴瘤患者(diffusehistiocyticlymphoma，此为文献说法，目前找不到对应的淋巴瘤分类)，并由此建立U细胞系。
功能和特点
PICALM（也称CALM，ClathrinAssemblyLymphoidMyeloid）基因位于染色体11q14.2，编码一种个氨基酸的蛋白质，其主要功能为内吞作用和与核蛋白相互作用；MLLT10（也称AF10）基因位于染色体10p12，编码一种包含个氨基酸残基的kDa的蛋白质，最初是在重现性t(10;11)(p13;q23)易位中作为MLL的伙伴基因克隆的；尽管AF10的准确功能还不清楚，但结构和功能数据表明它可以作为转录因子发挥作用[2]。
对PICALM-MLLT10和MLLT10-PICALM融合的mRNAs分析发现，PICALM具有三个断裂点，MLLT10具有四个断裂点，两种基因不同的断裂点和剪切点产生五种不同大小的MLLT10-PICALMmRNAs和四种不同大小的PICALM-MLLT10mRNAs[3]（如图25）。
图25CALM-AF10结构
发病机制
大多数报道的AMLM0、M1和M2表现为克隆性IGH、TCRG和/或TCRD基因重排，表明恶性转化的目标可能是多能造血前体细胞[2]。野生型PICALM最初以弥漫模式定位于细胞质内，MLLT10位于细胞核；而在白血病生成中，PICALM-MLLT10在细胞质中发挥了重要作用[4]。PICALM包含的核输出信号（NES）介导了PICALM-MLLT10在细胞质的定位，并且对于PICALM-MLLT10依赖的转化是必需的[5]。
尽管PICALM-MLLT10融合对造血细胞发挥它的白血病效应的准确机制还不清楚，但演化证据表明PICALM-MLLT10融合会导致特异性HOXA簇基因（编码在造血发育中发挥作用的转录因子）上调和H3K79甲基化普遍减低，并且干扰正常造血分化[2，5]。而PICALMNES对于PICALM-MLLT10依赖的Hoxa基因上调和H3K79甲基化异常非常重要[5]。
临床特征
临床表现：脾大、肝大、纵隔肿块和中枢神经系统白血病。PICALM-MLLT10融合既可见于成人和儿童淋系，又可见于髓系。其中，淋系以T-ALL多见，尤其是γ/δ型或幼稚表型；而髓系包括AML-M0、M1、M2、M4、M5和M7，以及嗜酸性粒细胞白血病和粒细胞肉瘤[2]。
在一项包括名T-ALL患者（年龄在1-18岁之间）的研究中发现，PICALM-MLLT10融合基因存在于7.5%（14/）的病例中，且以男性为主（12/14）；该研究还显示PICALM-MLLT10阳性患者的复发率似乎比PICALM-MLLT10阴性的高[6]。
而在AML中，与不具有PICALM-MLLT10的患者相比，具有PICALM-MLLT10的AML患者更常见髓外疾病、表达CD7和较高的血小板计数[7]。
免疫表型特征
表型成熟PICALM-MLLT10病例表达CD5、TCRγ/δ和CD4或CD8（或同时表达CD4和CD8），像这样的容易识别为T-ALL；而表型幼稚的病例除了2/3的病例表达CD5外，很少表达TdT、cCD3和CD7，但CD13、CD33或CD34常为阳性，因此，如果不检测cCD3，容易误诊为AML-M0[8]。
PICALM-MLLT10阳性的成人患者大多数为sCD3/TCR阴性，而儿童多数为TCR阳性；在sCD3/TCR阴性的成人T-ALL中，PICALM-MLLT10阳性的预后差，其中大多数为ETP-ALL，这些患者可能治疗失败[9]。
诊断
具有PICALM-MLLT10融合基因的病例可能会因以下原因陷入诊断困境：（1）该融合基因非常罕见，急性白血病常规的FISH不包括PICALM-MLLT10融合基因探针，因此需要核型分析和NGS等其他方法进行检测；（2）这些病例不具有明显的髓系或淋系形态学并且细胞常呈现为幼稚形态；（3）这些病例常具有混合表型；（4）这些病例常具有混合的临床表现（如AML患者具有纵隔肿块）[10]。曾报道一例差点误诊为高级别B细胞淋巴瘤的ETP-LBL，该例TdT和CD3阴性，而CD79a阳性，具有PICALM-MALL10融合基因[11]。
治疗和预后
对常规化疗不敏感，预后差，并且常复发。曾有PICALM-MLLT10阳性的T-ALL在完全缓解6年后发现孤立的髓外复发[12]。曾有研究发现PICALM-MLLT10阳性的成人和儿童白血病都过表达多梳抑制复合物1基因BMI1，Bmi1基因缺失废除了PICALM-MLLT10介导的小鼠造血干细胞和祖细胞（HSPCs）转化，并且PICALM-MLLT10阳性小鼠和人类AML细胞对小分子BMI1抑制剂敏感[13]。因此，有必要鉴定PICALM-MLLT10阳性白血病中失调的分子通路，这可能是新的靶向治疗的基础。
小结：
伴PICALM-MLLT10（CALM-AF10）融合的急性白血病特点：（1）青年发病多见；（2）白血病细胞共表达T细胞和髓系抗原；（3）常见纵隔肿块、脾大、肝大和中枢神经系统白血病；（4）预后不良。
目前伴PICALM-MLLT10（CALM-AF10）融合的急性白血病文献报道多集中在T-ALL和AML，张宏老师这个病例是伴有PICALM-MLLT10（CALM-AF10）融合的B急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤，目前国内外文献均无报道，实属罕见中的罕见！该病例为中年男性，以纵隔肿块，压迫上腔静脉系统，血栓形成发病。具有纵膈肿大、脾大的特点，胸腔积液有累及，但中枢神经系统是否有累及尚不清楚。山重水复疑无路，综合诊断定乾坤！
参考文献：
NaesensL,DevosH,NolletF,etal.Mediastinalmyeloidsar
